El equipo laico caía 2-0 ante su rival hasta el minuto 84, momento en que logró una increíble y épica remontada venciendo 3-2, con dos goles del defensa Ramón Arias (84′ y 93′) y el delantero Junior Fernandes (94′). Dicho encuentro fue bautizado por la prensa como el «Milagro de Rancagua». Tras la consagración en uno de los campeonatos nacionales más disputados de la historia (superando por solo un punto a su rival histórico Colo-Colo), el equipo clasificó a la Copa Libertadores. Con Lasarte, el equipo tuvo una gran campaña que lo catapultó a ser campeón del Apertura del año 2014 (17° campeonato en la historia del club), en uno de los torneos más disputados en la historia del fútbol chileno, diferenciándose por un punto de Santiago Wanderers y tres de Colo-Colo. Dos semanas después, Universidad de Chile consigue el primer tricampeonato de su historia al ganar el Torneo de Apertura 2012, camisetas de futbol baratas cuya final ante O’Higgins se definió mediante lanzamientos desde el punto penal. Además, cabe destacar que previo a la final de Copa Chile, «la U» había vencido 3-2 a Colo-Colo en el Clásico del fútbol chileno, con dos goles de Juan Ignacio Duma y uno de Charles Aránguiz (al minuto 89 de partido) para los azules.
Cabe consignar que, previamente a ello, la «U» venció por playoffs a Cobreloa y Colo-Colo (a este último en una remontada de 4-0, tras haber caído 2-0 en el encuentro de ida). También clasificó a cuartos de final del Torneo de Clausura 2012 al quedar segundo en la tabla de clasificación con los mismos puntos que su archirrival, Colo-Colo, pero por debajo de este por diferencia de goles. El 8 de mayo de 2013, Universidad de Chile gana la Copa Chile 2012-13 (la cuarta en su historia), venciendo 2-1 a Universidad Católica en la final del certamen, clasificándose así de manera directa a la Copa Sudamericana 2013. A su vez esta copa permitió a Johnny Herrera pasar a la historia del club como el futbolista que más torneos ha ganado con Universidad de Chile (con nueve en total) superando en uno a Luis Musrri. El conjunto laico finalizó en el 13° lugar de un total de 16 equipos, quedando a tres unidades de la pérdida de categoría, en una temporada en que fue entrenado por Santiago Escobar, Diego López y Sebastián Miranda. Pese a los cambios vividos a nivel de plantel, 2020 igualmente fue un año muy convulsionado para el elenco laico.
2022 igualmente fue un año muy negativo para el club a nivel deportivo, con una campaña que lo hizo pelear en la parte baja de la tabla, estando varias fechas temiendo un posible descenso. Además, desde el banquillo salieron en la segunda parte Corona, Mario Bermejo y Laurent de Palmas. Desde su fundación, la «U», como rama de fútbol, formó parte del Club Deportivo de la Universidad de Chile, este último dependiente en forma directa de la casa de estudios hasta su disolución por decreto institucional en 1984, comprar camisetas de futbol baratas siendo reemplazado por el Servicio de Deportes y Recreación. En primera instancia, los azules vencieron a los equipos uruguayos Fénix y Nacional, este último dirigido por Marcelo Gallardo, para posteriormente golear a Flamengo de Brasil (que por entonces contaba con el extraordinario Ronaldinho Gaúcho). El 6 de febrero de 2014, Universidad de Chile se convirtió en el único equipo chileno que acumula victorias de visita en todos los países que integran la Conmebol, al derrotar por un marcador de 3-2 a Guaraní de Paraguay en el Estadio Defensores del Chaco por la primera fase de la Copa Libertadores. Repercutió también la crisis sufrida por el fútbol chileno en la primera mitad de la década de 1980, la que tuvo que ser paliada gracias a aportes estatales, que además sirvieron para costear algunas incorporaciones.
En un campeonato muy irregular, con un segundo semestre de resultados paupérrimos y cambios de técnicos, necesitaba de una victoria contra Unión La Calera para sellar su continuidad en Primera División, lo que no se dio hasta los últimos diez minutos. Así, y tras varios vaivenes en cuanto a resultados, finalmente la U terminó en febrero de 2021 sellando su continuidad en la máxima categoría del balompié, e incluso clasificando a primeras fases de Copa Libertadores 2021. Asimismo selló la salida de Matías Rodríguez, Jean Beausejour y Walter Montillo, quien se retiró de la actividad siendo una de las figuras azules durante la temporada. Oporto logró recuperar el título después de terminar segundos la temporada anterior, se consagró campeón en la jornada 32 después de la victoria 2-0 contra el Sporting de Lisboa y agregó por primera vez en once años la Copa de Portugal después de haber derrotado 2-1 Benfica. Los azules no pudieron superar la primera fase de la Copa Libertadores, y en el plano local cosecharon un mal rendimiento que los alejó de puestos de título, lo cual se mantuvo con la llegada de Víctor Hugo Castañeda durante el segundo semestre.